聚丙烯酰胺本身及其水解体没有毒性，聚丙烯酰胺的毒性来自其残留单体丙烯酰胺(AM)。丙烯酰胺为神经性致毒剂，对神经系统有损伤作用，中毒后表性出肌体无力，运动失调等症状。因此各国卫生部门均有规定聚丙烯酰胺工业产品中残留的丙烯酰胺含量，一般为0.5%---0.05%。聚丙烯酰胺用于工业和城市污水的净化处理方面时，一般允许丙烯酰胺含量0.2%以下，用于直接饮用水处理时，丙烯酰胺含量需在0.05%以下。
关于聚丙烯酰胺的毒性，某些阳离子型聚丙烯酰胺的情况就复杂得多，这是因为阳离子型聚丙烯酰胺引入的氨基类等基团，其毒性往往数十至数百倍地高于阴离子型和非离子型，他们的慢性毒性正进一步研究中。
事实上，关于PAM的毒性早在1965年美国道化学公司McCollister等人就曾做了一份关于AM类聚合物的毒理学研究报告，他们对老鼠和狗进行了一次口服和两年连续口服试验，结果表明，即使饲喂5-10%浓度的高聚物也未发现有任何影响。日本有人曾用代表性的三类PAM进行老鼠试验，其结果(LD50(大鼠一次口服))：HPAM在5000mg以上;NPAM在6000 mg以上;CPAM在5800 mg以上。标注：【毒性分级(LD50(大鼠一次口服)):<50mg为剧毒、高毒;50-4500mg为低度、中毒;>4500基本无毒】。
